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전문가기고 [윤진원] 항암 면역치료 백신, 허상인가 희망인가?

2018-05-02260

항암 면역치료 백신, 허상인가 희망인가?

(윤진원 상무, 제넥신 디스커버리팀 )

머리말

기존의 예방백신이 감염성 질병을 사전에 예방한다는 개념이라면, 면역치료 백신은 이미 질병에 걸려 있는 환자를 치유시키는 치료백신이란 의미에서 많은 사람들이 고대해 왔던 개념의 백신이다. 그 가능성이 만성감염을 비롯하여 불치병의 절정인 암을 치료할 수 있다는 가능성으로 인해 많은 관심을 끌어왔으나, 수많은 시도에도 불구하고 성공의 단초를 찾지 못함으로 인해 그 개념이 점차 허상으로 불식되려 할 즈음, 임상에서 면역치료백신의 개념증명이 싹을 틔우면서 드디어 길고 긴 치료백신의 역사에 변곡점을 맞이하게 되었다. 이 기점을 계기로 면역치료백신의 역사와 항원전달 플랫폼 기술, 그리고 궁극의 목표점이었던 항암 면역치료백신의 개발 가능성에 대해서 소개하고자 한다.

백신개발의 역사와 항암면역치료백신의 필요성

백신의 시작은 1789년 제너의 천연두 백신에서 출발하여 1885년 파스퇴르의 광견병 백신을 거쳐, 다양한 사백신과 약독화 생백신 그리고 분자생물학 기법을 이용한 재조합 단백질 백신 및 당접합 백신과 함께 바이러스 유사입자(virus-like particle, VLP)의 기술로까지 발전해 왔다. 초기 백신 기술의 핵심은 질병을 일으키는 병원균을 동정하고 배양하여 약독화 또는 무독화시키는 기술이었고, 이렇게 고전적인 방법으로 개발된 백신은 병원균에 대한 항체반응을 유도하여 인류를 많은 질병으로부터 보호할 수 있게 되었다 (표 1).

표1. 백신개발의 역사 (Updated from http://www.kidsgrowth.com/resources/articledetail.cfm?id=1372)

그러던 중 1980년대에 HIV(Human Immunodeficiency virus)와 HCV(Hepatitis C virus)가 출현하면서 만성감염을 통한 심각한 질병으로 전세계의 안전에 두려움의 그늘을 드리우면서 백신역사의 새로운 변곡점이 발생하였다. 백신연구자들은 예전과 같은 방식의 백신제작 기술로 항체를 유도하는 백신후보를 도출하였으나, 거듭된 실패를 통해 깨달은 사실은 항체반응 유도백신이 아닌 세포성 면역 유도백신(T cell vaccine)이 필요하다는 것이었다. HIV와 HCV는 독감바이러스와 함께 수많은 변종이 존재하는 다양성을 대표하는 RNA 바이러스로서, 자연에 존재하는 변종이 너무 많아 항체성 면역반응만으로 방어하기는 역부족이었다. 더구나, 이미 감염된 후에는 한 숙주 내에 무수한 변이체(quasispecies)가 발생하여 다양성은 더욱 배가하게 되고 이는 숙주의 면역감시체계를 교란시켜 만성감염을 유도하는 방어기작으로 작용하게 된다. 이를 차단하기 위해서는 바이러스 다양성이 낮은 감염초기에 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 살상세포 반응이 광범위하게 유도되어야 한다는 것을 깨닫게 되었다 (Cooper, 1999). 이를 통해 multi-epitope 특이적 T 세포 면역을 유도할 수 있는 T cell 백신의 개념이 탄생하였고, 이것은 곧 항암치료백신과 동일한 면역학적, 백신학적 특징과 상통한다. 다만, HIV의 경우는 살상세포반응이 HIV에 대한 방어면역으로 작용할지에 대한 개념증명이 검증되지 않았기에 HCV에 대한 방어면역과 면역치료백신만을 연관지어 다루고자 한다.

세포성 면역 유도를 위한 항원전달기법의 발달과 Provenge 및 타 면역백신의 출현

HCV 백신개발을 위해 다양한 제형(펩타이드, 단백질 + 리포좀, + 면역증강제)으로 시도된 면역치료백신의 거듭된 실패는 항원전달기법의 다양한 변화를 통해 세포성 면역 유도능력과 항원전달기법 간의 상관관계를 밝히는 계기가 되었다. 새로운 전달법인 DNA 벡터와 함께 기존의 백신균주 (백시니아, 아데노 바이러스 등) 바이러스를 벡터로 사용하는 전달법이 시도되면서, 소동물에서 효력 가능성을 보인 백신후보들이 HCV의 유일한 효력모델인 침팬지에서 실질적 효력을 검증하게 되었다. 그러나, 안타깝게도 거의 대부분의 기술들은 시험관에서 관찰한 살상세포 반응의 유도능력에도 불구하고, 침팬지에서 HCV를 인위적으로 감염시킨 challenge 시험에서 성공을 거두지 못하였다. 유일한 성공은 아데노/DNA와 복제형 백시니아 바이러스 백신이었고 (Folgori A, 2006; Youn JW 2008), 그 이후로 어려운 백신개발도 진행되었지만, 백신개발 보다는 수혈용 혈액의 스크리닝 개선을 통해 감염원의 확산을 차단하는 HCV 퇴치 전략으로 선회하게 되었는데, 2013년 경이로운 항 HCV 효능을 보인 Sorvaldi가 허가를 받게 되면서 HCV 치료제나 예방백신에 대한 연구는 사실상 동력을 잃게 되었다.

2010년, 많은 백신 연구자들을 놀라게 한 사건은 Dendreon사에서 전립선암을 적응증으로 최초의 면역치료백신인 Provenge가 FDA 승인을 받은 것이다. 이는 그 때까지 논쟁을 거듭하던 면역치료백신의 가능성 논란에 임상적 혜택을 인정한 FDA의 판결로 종지부를 찍는 듯한 결론이었지만, 상징적인 의미와는 달리 면역치료백신에 기대해 왔던 희망을 가져다 주기에 그 실질적 효력은 미약할 따름이었다 (21.7개월 평균 수명에 4.1개월의 생존기간 연장).

자궁경부 전암에서의 개념 증명 (Proof of Concept)

또 한 편으론 인유두종 바이러스 (Human Papillomavirus, HPV) 만성감염에 의해 유발되는 자궁경부 전암을 치료하려는 면역치료백신의 시도가 있어왔는데, 그 중 Inovio사는 HPV E6 E7을 타깃 항원으로 선정한 DNA 기반의 치료백신을 통해 항원 특이적인 T cell 반응을 유도함으로써 평균 50%의 치료율을 보였다 (Trimble C, 2015). 과거에 낮은 면역원성으로 인해 무대에서 잊혀져 가던 DNA 백신은 전기천공법이라는 혁신적인 DNA 전달법의 도입으로 전달효율이 수십 배 증가하면서 면역치료백신의 새로운 대안으로 다시 부상하게 된 것이다. Inovio사는 CELLECTRA®라는 자사의 전기천공 기술을 이용하여 DNA 백신의 전임상 및 임상시험에서 그 효력을 검증하였고, Ichor사는 TriGrid™ 라 불리는 전기천공법을 개발하여 많은 DNA 백신개발자와 다양한 질환을 타깃으로 공동 개발을 진행하고 있다).

제넥신은 2000년도부터 DNA 기반의 면역치료 백신을 연구하며 임상적 개념증명을 추구해 왔다. HIV에서 시작하여 B형 간염바이러스에 의한 만성 B형 간염에 대한 치료백신 임상을 시도했으나, 다른 연구팀과 마찬가지로 성공적이진 못했다. 그럼에도 실패에서 얻은 시사점을 다음 임상에 적용하여 임상효력을 한 단계씩 향상시키는 진전을 이루면서, 2014년 HPV 만성감염으로 인해 유도되는 자궁경부 전암 3기 환자에서 HPV DNA 백신(코드명 GX-188E)을 투여한 9명 환자 모두에서 T cell 면역반응의 유도가 관찰되었고, 그 중 7명이 완치 판정을 받는 성공적인 결과를 얻게 되었다 (Kim TJ 2014). 치료백신 임상시험에서 50%라는 효력수치가 주는 의미는 논란의 여지가 있었으나, 80%란 효력수치는 논란을 불식시키며 성공가능성을 분명하게 제시하는 수치였다. 이 효력수치는 환자의 규모를 72명으로 늘린 임상 2상 시험에서 재현됨으로써 효력의 신뢰성에 무게를 더하게 되었고, 현재 위약군을 포함한 임상 2b 시험을 한국을 포함한 유럽국가에서 진행 중에 있다.

T cell 백신의 한계점과 이에 대한 DNA 백신의 장점

살상세포반응을 유도하는 T cell 백신으로서 강력한 수단인 바이러스 벡터가 벡터 면역으로 인해 반복투여의 한계를 갖는다면 DNA 백신은 벡터면역으로부터 자유롭다는 것이 큰 강점이다 (표 2).

표 2. 항원 전달법 기반기술 비교: DNA vs. 바이러스 벡터

이에 더해, 살상세포반응의 질적 측면에서 큰 차이를 보이는 부분은 유도되는 살상세포반응의 다양성 측면이다. 만성감염과 암 치료에서 완치를 저해하는 가장 큰 장애물은 타깃의 다양한 이질성(diverse heterogeneity)인데, 우성 T 세포반응 (dominant T cell response)이 우성 바이러스 타깃 또는 우성종양세포군을 제거하면 그 다음 차상위 우성 타깃이 다시 우성 타깃을 이룰 때까지 숙주는 시간을 버는 셈이지만, 곧 이어 숙주의 면역반응을 회피하는 변종이 주를 이루면서 타깃과 면역반응과의 쫓고 피하는 연속적인 반복 과정에서 둘 간의 타협점을 찾게 된다. 이 때 면역반응은 바이러스에 감염된 세포를 살상하는 파괴적 면역반응 대신 더 이상의 조직 손상을 막는 방향으로 선회하면서, 바이러스 입장에선 증식률을 낮추면서 숙주의 감시를 피해 지속적으로 복제할 수 있는 변이체로 최종 귀결되는 면역적 타협점에 도달하게 된다. 이런 상황이 더 진전되어 숙주의 면역력이 더 이상 바이러스를 통제할 수 없는 상황이 되면 급격한 바이러스의 증식으로 인해 질병이 악화되어 간 이식 등의 극단적인 치료법이 필요하게 된다. 암의 경우도 동일한 시나리오가 발생하는데, 면역치료백신을 투여한 환자군에서 관찰되었던 생존기간 연장은, 우성 종양세포군(dominant tumor population)이 치료백신에 의해 유도된 살상세포반응에 의해 제거된 후 그 다음 순위의 종양 세포군이 다시 우성 종양세포군으로 자라는 시간을 의미한다.

이러한 상황을 역전시킬 수 있는 유일한 방법은, 면역치료백신이 유도하는 살상세포 반응의 다양성이 바이러스나 종양세포군의 다양성을 넘어서는 정도여서, 차상위 우성 또는 극소수의 비율로나마 존재하는 열성 종양세포군까지도 초기에 함께 제거하는 것이다. 이 관점에서 본다면, 강력한 활성의 살상세포 반응을 유도하는 바이러스 벡터는 유도되는 살상세포 클론의 다양성 측면에서는 오히려 특정 클론만을 선별적으로 증폭하는 결과로 인해 단기적으로는 다량의 타깃도 짧은 시간에 효과적으로 제거하는 성과를 보이겠지만, 장기적으로는 비우성 또는 열성타깃을 효과적으로 제거하지 못하여 완치를 방해하는 결함을 갖게 된다. 반면에 DNA 백신의 경우, 백신이 유입된 세포에서 생산되는 단백질의 양이 바이러스에 비해 1000배 가량 낮기 때문에, APC 표면에 노출될 에피토프간의 경쟁에서 자유로울 수 있고, 결과적으로 다양한 T cell간의 경쟁을 유도하지 않는 그래서 다양한 종류의 살상세포 반응을 유도할 수 있는 T cell 백신의 자질을 갖게 된다는 추론이다. 이런 관점에서 볼 때, 과거 고발현 아데노바이러스를 이용했던 HCV 백신 실험이 실패하고 발현수위가 낮았던 백시니아 벡터를 사용한 시험이 성공했던 이유가 설명이 된다. 더 나아가, 향후 만성감염과 항암 등 타깃의 다양성이 치료의 장애가 되는 질병에 대한 면역치료백신의 경우, 다양한 살상세포 반응을 유도할 수 있는 DNA 백신 기반기술이 완치를 담보할 수 있는 가장 유망한 플랫폼임을 추론하게 된다. 이러한 가능성은, 기존의 독감백신의 항체 유도백신이 매년 변화를 극복하기 위해 해마다 접종하는 방식인데 반해, 다수의 내부 단백질 항원에 대해 살상세포 반응을 다양하게 동시에 유도했을 때, 혈청학적으로도 면역학적으로 먼 위치의 독감바이러스에 대한 방어면역이 형성되어 있음을 확인할 수 있다 (Kwon JS, 2014).

항암 치료제로서의 DNA 백신

자궁경부 전암에서 얻은 면역치료백신의 임상적 개념 증명은 면역치료백신의 궁극적 목표점인 항암 적응증으로 자연스럽게 발전하게 되었다. 전암 환자는 병변의 존재와 그 부위에서의 항원발현을 제외하면 정상인의 면역상태를 갖고 있는 상황인데 반해, 암 환자의 경우는 효과적인 항암치료라 해도 종양의 자기보호수단으로 면역억제 종양미세환경을 구축함으로써 항암요법이 의도하는 효과를 저해하는 걸림돌이 되었다. 이를 극복하기 위해서는 면역관문억제제(Checkpoint inhibitor)와의 병용이 필요하다. HPV 유래암에 대한 면역치료백신 개발사는 암 적응증을 커버하기 위해 모두 유사한 전략을 구사하고 있다. (표 3). 제넥신도 머크사와의 공동임상연구를 통해 Keytruda와 GX-188E와의 병용임상을 말기 자궁경부암 환자에서 추진 중에 있다. 개념증명을 위한 risk로 인식되는 부분은, 암환자도 전암 환자만큼 HPV 항원에 대한 살상세포반응이 잘 유도되겠는가의 문제이다. Inovio사는 이미 HPV 유래 두경부암 환자를 대상으로 DNA 백신의 면역원성을 조사한 결과, 전암 환자와의 이전 결과와 비교했을 때 큰 차이 없이 유사한 수준으로 살상세포 반응이 유도됨을 확인하였다 (Eurogin 2016). 이 결과는 기존의 독감백신에 대한 면역반응 유도가 정상인과 암환자를 비교했을 때 큰 차이가 없다는 보고와도 일치하는 결과이다 (Xu Y, 2012).

표 3. HPV 유래암에서의 경쟁현황

향후 항암면역치료제의 전망

최근의 면역관문억제제를 항암면역치료의 중심축으로 현재 수 백 건의 병용임상이 진행 중이고, 한 층 더 강화된 개념의 면역치료제 개발을 위해 이중항체 접근법도 시도 중에 있다. 가장 효과적일 것으로 추론되는 방안은, 항원 특이적인 종양내 면역세포(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)를 면역치료백신으로 유도하고, 종양내 면역억제환경의 T cell brake를 면역관문 억제제로 풀어주는 전략일 것이다. 이 전략은 기존의 60~85%에 달하는 항 PD-1 억제제 무반응자에 대해 TIL을 증가시킴으로써 치료율을 월등하게 향상시킬 수 있을 것으로 예상된다.
이러한 진보 후에도 의학적 미충족 수요는 여전히 존재하게 될 것이다. 기존의 면역관문억제제의 한계 또한 제기되었고, 이를 극복하기 위한 대안으로 면역관문억제제와 함께 TIL의 활성을 증가시켜 주는 T cell 활성 자극제의 조합이다. 이 조합들에 대한 다양한 병용임상과 함께 이중항체 접근법도 진행되고 있어, 향후 2-3년 내에는 위 접근법에 대한 임상적 혜택을 제시하는 근거들이 확보될 것이다. 이 모든 항암면역치료의 핵심에는 T 세포가 중심에 자리잡고 있다. T 세포를 활성화하는 자극제와 활성을 억제하는 면역관문억제제, 그리고 T 세포의 소멸에 따른 림프구결핍증을 해결하기 위한 IL-7, 그리고 면역치료백신과의 병용조합은 T 세포를 이용한 항암면역치료의 중심 축으로 자리잡게 될 것이다.

맺음말

항암치료의 패러다임은 초기의 화학항암제에서 시작하여 표적치료제 개념이 도입되었고, 최근 수 년 사이에 표적을 암세포에서 정상면역세포로 변화시킨 수준으로 진화해 왔다. 면역관문억제제의 등장으로 기폭제가 된 면역항암제는 이제 단순한 생존기간 연장에서 벗어나, 암환자의 완치율 향상이 그 화두가 되고 있다. 15%~40% 대인 현재의 항암치료율에서 최근의 종양면역학연구와 임상연계를 통한 검증을 통해 암은 이제 더 이상 불치병이 아닌 통제 가능한 질병으로 인식이 변화되고 있다. NGS를 통한 personalized medicine 접근법으로 치료방법은 복잡성을 더하겠지만 완치율은 급격히 상승할 것이다. 현재의 의약품 허가에 따른 규제 체계가 개인별 맞춤치료를 어떻게 소화할 것인지 또한 극복해야 할 요인이다. 암은 더 이상 불치병이 아닌, 어떻게 치료할 것인가의 방법의 이슈로 모습을 달리하게 될 것이다. 이제 우리가 풀어야 할 숙제는 점증하는 의료복지비용을 빈부의 격차 없이 어떻게 베풀 수 있을까라는 화두가 될 것이다.

참고문헌

1. Cooper S, Erickson AL, Adams EJ, Kansopon J, Weiner AJ, Chien DY, et al. 1999. Analysis of a successful immune response against hepatitis C virus. Immunity 10:439-49.
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3. Kim TJ, Jin HT, Hur SY, Yang HG, Seo YB, et al. 2014. Clearance of persistent HPV infection and cervical lesion by therapeutic DNA vaccine in CIN3 patients. Nat Commun. 5:5317
4. Kwon JS, Yoon JS, Kim YJ, Kang KH, Woo SJ, et al. 2014. Vaccinia-based influenza vaccine overcomes previously induced immunodominance hierarchy for heterosubtypic protection. Eur J Immunol 44:2360-69
5 .Trimble CL, Morrow MP, Kraynyak KA, Shen X, Dallas M, et al. 2015. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet 386:2078-88
6. Xu Y, Methuku N, Coimbatore P, Fitzgerald T, Huang Y, et al. 2012. Immunogenicity of an inactivated monovalent 2009 influenza A (H1N1) vaccine in patients who have cancer. Oncologist 17:125-34
7. Youn JW, Hu YW, Tricoche N, Pfahler W, Shata MT, et al. 2008. Evidence for Protection against Chronic Hepatitis C Virus Infection in Chimpanzees by Immunization with Replicating Recombinant Vaccinia Virus. J Virol 82:10896-905

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